文献解读|灵活的瞬时生物电子系统实现多功能主动控制药物输送

文献背景

基本信息

摘要

研究内容及结果

1.ADDS的设计与应用

2.单阀ADDS的结构及系统工作流程

该系统由PLA膜储药室、PLA盖、PLA膜基质和镁箔阀组成。夹在PLA膜结构中的两个Mg电极作为系统的阳极和阴极，药物被隔离在由镁箔、储存室和基质组成的药物储存室中（图2a）。该系统具有薄、透明、灵活等特性，可将储药室中隔离的大量药物输送出去（图2b）。图2c是控制药物释放的单阀ADDS操作的示意图。当腐蚀超过阀门厚度时，会导致关闭失败并释放药物（图2d）。图2e是罗丹明B溶液从ADDS释放示意图。

3.单阀ADDS的开阀机理和药物释放行为

施加3V电压80s后，Mg阀表面被腐蚀。160s后，Mg阀表面腐蚀严重，边界区出现明显缺陷，阀门全部打开，阀门背面的腐蚀明显，主要集中在边缘区域（图3a）。3D光学轮廓仪扫描样品量化了Mg阀相对高度的变化（图3b）。随偏置时间的延长，阀门表面相对低空面积增大，Mg阀的高度在阀与PLA边界的接触区间内逐渐降低，Mg阀的表面形貌变化超过其厚度导致阀门开启。阀门开启主要由缝隙腐蚀引起，以边界区域为主（图3c）。固定Mg阀的面积和厚度，施加电压越高反应越快，导致阀快速开启（图3d）。固定电压和阀门厚度，阀门开启时间与阀门面积成正比（图3e）。固定阀门面积和外加电压，阀门厚度与开启时间成正比（图3f）。不同外加电压下的药物释放曲线趋势相同，电压对牛血清蛋白（BSA）释放动力学无显著影响（图3g）。药物释放速率与阀门面积成正比（图3h）。不同阀门厚度的药物释放动力学无显著差异（图3i）。

4.ADDS的多功能性

将Mg阀串联折叠交替排列形成多个封闭储药室，各储药室在空间上叠加最终得到多阀ADDS（图4a，b）。阀门、药物和储存室呈三明治状堆叠（图4c）。多阀ADDS可装载相同的药物以脉动方式给药（图4d）。阀门触发后，累积药物释放曲线逐步增加，分别达到100%、167%和207%，没有电刺激时ADDS没有药物泄漏（图4e）。当不同的药物被装载在药物储存室时可顺序释放多种药物（图4f）。将牛血清白蛋白（BSA）、骨碎补总黄酮（OTF）和阿霉素（DOX）装入多阀储存室。Mg阀依次打开后，BSA、OTF和DOX分别以72%、59%和28%的释放量迅速释放（图4g）。

5.多功能ADDS体内给药性能研究

将ADDS植入大鼠背部验证其体内给药的脉冲释药功能（图5a，b）。当电压触发Mg阀开启时，NONOates（Diazeniumdiolates）进入大鼠血液，迅速释放NO（图5c）。每隔60分钟向ADDS施加3V电压，持续2分钟，触发阀门打开并释放二乙烯三胺（DETA）NONOates（图5d）。大鼠血中NO浓度在ADDS开启和静息期间随阀门开启呈先升高后降低的波动趋势（图5e）。

6.ADDS的双时间线给药

将血管内皮生长因子（VEGF）载入ADDS储存室中，将紫杉醇（PTX）载入PLGA储存室中。触发阀门后，175 ng的VEGF迅速释放，1 h后，VEGF释放总量为300 ng（图6a）。PLGA内的PTX可以释放长达63天或更长时间（图6b）。PTX的释放在第一周比之后的阶段更低、更慢（图6c）。提取物与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）共培养24 h后，第1 h、第1 d和第3 d组细胞密度均高于对照组。共培养72 h后，1 h和1 d组保持相同趋势，3 d组细胞密度略有下降（图6d）。图6e是HUVECs的吖啶橙/溴化乙锭（AO/EB）染色结果。将人脐动脉平滑肌细胞（HUASMCs）与提取物共培养，只有7 d组在共培养24 h后显著抑制HUASMCs的增殖。72 h后，各组HUASMCs的增殖均明显受到抑制（图6f，g）。实验组HUVEC划痕的愈合率明显高于对照组（图6h）。实验12 h和24 h后，实验组HUASMC划痕的愈合率明显低于对照组（图6i）。

7.添加剂在生物反应器中的血管修复性能

生物反应器系统由血管室、循环管、电源、用于流体交换的三通接口和培养箱组成（图7a）。介质通过三通口注入反应器。并通过蠕动泵在血管内和血管外循环（图7b）。与对照组相比各实验组的管腔面积均显著增加（图7c）。损伤后在生物反应器中培养7 d的血管作为EV1；血管植入ADDS培养7 d的血管作为EV2。各实验组中EV2的管腔面积增加幅度明显小于EV1（图7d）。与对照组相比，EV1的内膜和中膜厚度明显减少，EV2的厚度与对照组相比无显著差异（图7e）。各组均有不同程度的细胞凋亡（图7c）。EV1细胞凋亡率明显高于其他各组，EV2细胞凋亡率与对照组相比无显著差异（图7f）。

结论